CCC Forschungsgrants: Wie das Oberflächenprotein Axl die Immunantwort beim Dickdarmkrebs beeinflusst.

Shutterstock

Trotz der zunehmenden Zahl potenzieller zielgerichteter Therapien für Darmkrebs sind die Rückfall- und Resistenzraten nach wie vor hoch. Daher sind neue Medikamente, um Resistenzen gegen Krebsmedikamente zu überwinden, erforderlich. Bernadette Blauensteiner, Zentrum für Krebsforschung der MedUni Wien und Mitglied des Comprehensive Cancer Center (CCC) Vienna von MedUni Wien und AKH Wien, erforscht im vom CCC geförderten Forschungsprojekt, wie das Oberflächenprotein Axl das Tumorwachstum beeinflusst. In der vorliegenden Studie hofft sie aufzuklären, welche Zellen im Darmkrebsgeschehen Axl exprimieren (auf der Oberfläche ausbilden), um zu prüfen, ob ein gezielter Angriff auf Axl bei dieser Erkrankung möglich ist. Bisher wurden selektive Axl-Inhibitoren noch nicht in klinischen Studien für Darmkrebs getestet, da man befürchtet, dass sie schwerwiegende Entzündungsreaktionen auslösen könnten.

Das Oberflächenprotein Axl kann mehrere wichtige Signalwege wie Proliferation (Zellteilung), Überleben und Migration (Abwanderung) regulieren. Darüber hinaus wurde in früheren Studien beobachtet, dass Axl Immunsuppression (Unterdrückung des Immunsystems) und Therapieresistenz hervorruft. Bislang gibt es jedoch noch keine aktive klinische Studie zur gezielten Hemmung von Axl bei Darmkrebs. Erste Experimente zur pharmakologischen und genetischen Axl-Inhibition zeigen jedoch vielversprechende Ergebnisse: Die Hemmung von Axl scheint die Resistenz gegen Chemo- und zielgerichtete Therapien bei Darmkrebs zu umgehen.

Andere Forschungsgruppen machen jedoch darauf aufmerksam, dass Axl bei Darmkrebs eine wichtige Rolle bei der negativen Regulierung von Entzündungen spielt. Chronische Darmentzündungen (Kolitis) stehen in engem Zusammenhang mit der Entwicklung von Darmkrebs. Daher ist es wichtig, zu klären, welche Zellen Axl ausbilden und welche Folgen eine Axl-Hemmung im Darmkrebs-Stroma, dem Bindegewebe in das die Krebszellen eingebettet sind, hat. Bislang ist der genaue Antitumor-Mechanismus von Axl-Inhibitoren bei Darmkrebs unbekannt.

Blauensteiner und ihr Team stellen die Hypothese auf, dass Axl einen Einfluss auf die Polarisierung von Stroma- und Immunzellen hat und nicht auf deren Rekrutierung. Die Zellpolarität spielt eine wichtige Rolle in verschiedenen zellulären Prozessen, wie zum Beispiel der Antitumor-Immunität. Bedingt durch das Tumorgeschehen können sie ihre Polarität und damit Teile der Funktion verändern. Angesichts der zunehmenden Belege dafür, dass Stroma- und Immunzellen an der Tumorentstehung beteiligt sind, werden neue Strategien benötigt, die auf eine Repolarisierung oder Zerstörung des TME abzielen. Im Rahmen des Forschungsprojekts werden sowohl menschliches Material als auch bereits etablierte genetische Mausmodelle von Darmkrebs verwendet. Mit ihrer Hilfe wird die Situation beim Menschen simuliert, um den Mechanismus der Axl-Inhibitor-Antwort klären zu können.

Zusammenspiel der unterschiedlichen Zellen in einem Tumor
Für diese Analyse sequenziert die Forscherin Zellpopulationen aus Primärtumorgewebe. Axl-positive, vom Darmkrebs stammende Immunzellen und stromale Zellen werden mittels Sequenzierung auf ihre Polarisierung untersucht. Die Wirkung einer Axl-Hemmung auf die (Re-)Polarisierung auf Axl-positive Zellen wird ebenfalls durch Sequenzierung untersucht.
Weiters soll die klinische Auswirkung der Axl-Expression in verschiedenen Zelltypen analysiert werden.
Es werden sogenannte funktionelle Assays mit isolierten Immun- und Stromazellen durchgeführt, also Tests, die die Funktion der jeweiligen Zellen beurteilen. Damit werden das Zusammenspiel mit bösartigen Zellen untersucht und die Bedingungen in der Tumor Mikroumgebung nachgeahmt. Die Auswirkung der stromalen Axl-Hemmung auf das Tumorwachstum und die Tumorprogression wird auch in Mausmodellen untersucht werden. Im Einzelnen möchte Blauensteiner den Phänotyp der Axl-exprimierenden tumorassoziierten Zellpopulationen untersuchen, um die Durchführbarkeit einer Axl-Behandlung bei Darmkrebs zu beurteilen.

Die Ergebnisse der Experimente können neue Erkenntnisse darüber liefern, wie Axl-Inhibitoren beim Darmkrebs wirken und inwieweit eine Axl-Inhibition die in den Tumor eingewanderten Immunzellen, den Tumor insgesamt und damit auch das Therapieansprechen beeinflusst. Da Axl auch bei anderen Tumorarten, z. B. Glioblastom, Brust- und Leberkrebs, eine Rolle spielt, könnten diese Ergebnisse neue Wege für die Behandlung von Patienten mit anderen Tumorarten eröffnen.