CCC Forschungsgrants: Die Suche nach dem Ursprung der Chronisch Lymphatischen Leukämie

Wo liegt der Ursprung der Chronisch Lymphatischen Leukämie (CLL)? Diese Frage stellt Rainer Hubmann, Genetiker an der Universitätsklinik für Innere Medizin I der MedUni Wien und des AKH Wien und Mitglied des Comprehensive Cancer Center (CCC) der MedUni Wien und des AKH Wien, in seinem vom CCC geförderten Projekt. Konkret prüft er, ob eine bestimmte Mutation im NOTCH2 Gen für die Entstehung der CLL verantwortlich ist. Eine Bestätigung dieser Annahme könnte entscheidend für die Verbesserung von Diagnose und Therapie der CLL sein.

Die Chronisch Lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste Krebserkrankung des Blutes in der westlichen Welt. Sie kann heute zwar sehr gut behandelt, aber nicht geheilt werden. Da die Überlebensdauer zwischen zehn und 15 Jahren beträgt, spricht man auch von einer chronischen Erkrankung. Es sind vor allem ältere Menschen von ihr betroffen.

Unsterbliche Zellen
Eine charakteristische Eigenschaft von CLL Zellen ist die Ausbildung (Expression) des Oberflächenproteins CD23. Hubmann und sein Team haben in vorhergegangenen Untersuchungen festgestellt, dass für die CD23 Überexpression das Gen NOTCH2 verantwortlich ist. Hubmann: „Das ist besonders interessant, weil NOTCH2 ein sogenannter Stammzellfaktor ist, der als Krebs auslösendes Onkogen eine entscheidende Rolle in der Leukämie Entstehung spielen könnte.“ NOTCH2 ist für die Unsterblichkeit von Stammzellen verantwortlich. Diese kommen normalerweise nur in bestimmten Arealen im Körper, den sogenannten Stammzellnischen, vor. Solange die Stammzellen in diesen Stammzellnischen bleiben, produzieren sie durch ihre Teilung neue Körperzellen, die zu spezifischen Gewebezellen heranreifen können.

Im Visier: Mutation an einer Vorläuferzelle der Immunabwehr
Die Vorläufer Zellen der CLL sind ein Subtyp von B-Zellen, also einer Unterart von Leukozyten (weiße Blutkörperchen), die eine entscheidende Rolle in der Immunabwehr spielen. Die Stammzellnische dieses B-Zell Typus befindet sich in der Milz. Hubmann: „Es scheint so zu sein, dass es in den Stammzellnischen der Milz zu einer NOTCH2 Mutation in einer dieser B-Zellen kommt, wodurch diese sich außerhalb ihrer Stammzellnische unkontrolliert als CLL Zelle vermehren kann. In unserer Arbeit untersuchen wir anhand von Tumormaterial, das von rund 100 Patientinnen aus den letzten 10 Jahren stammt, ob diese bestimmten NOTCH2 Mutation in allen Patientinnen und in allen Leukämiezellen nachweisbar sind. Nur wenn die Mutationen in all diesen Zellen vorkommen und mit der Vermehrung der CLL Zellen im direkten Zusammenhang stehen, gelten sie als krankheitsdefinierend.“

Therapeutische und prognostische Relevanz
Die Ergebnisse könnten von großer therapeutischer aber auch prognostischer Relevanz sein. Wenn nachgewiesen werden kann, dass es sich bei der Mutation des NOTCH2 Gens um ein krankheitsdefinierendes Ereignis handelt, wäre das nicht nur ein Durchbruch im Verständnis der CLL Entstehung, sondern es könnten auch gezielte Medikamente gegen NOTCH2 entwickelt werden, die eventuell das Potential einer CLL Heilung beinhalten könnten. Im Bereich der Diagnose beziehungsweise Prognose könnte das Vorhandensein der Mutation den Ausbruch einer CLL anzeigen. Nach erfolgter Behandlung würde der Nachweis der Mutation nahelegen, dass mit einem Wiederauftreten der Erkrankung zu rechnen ist.

Über Rainer Hubmann
Rainer Hubmann studierte Biologie und Genetik an der Universität Wien. Nach seinem Abschluss 1996 begann er sein PhD-Programm an der MedUni Wien, das er 2002 erfolgreich absolvierte. Danach folgten Tätigkeiten als Postdoc an der MedUni Wien und am Ludwig Boltzmann Cluster Oncology. Seit 2011 ist er Principal Investigator an der MedUni Wien und am CCC. 2016 wurde er zum Vize-Koordinator des CCC-Forschungsclusters „Microenvironment, Vasculature and Metastasis“. Hubmann ist Autor und Co-Autor zahlreicher Publikationen, konnte bereits einige Awards und Grants einwerben, ist in der Lehre tätig und hält drei Patente. Darüber hinaus ist er Mitglied in der Österreichischen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie sowie Mitglied des Comprehensive Cancer Center (CCC) der MedUni Wien und des AKH Wien.

Titel der Forschungsarbeit:
Characterization of NOTCH2 gain of function N2ΔEC deletions as possible causal genetic lesion in CLL