CCC Forschungsförderung: Humane Tumormodelle für bessere Therapieermittlung bei Darmkrebs

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Beim Dickdarmkrebs im metastasierten Stadium kommt es häufig zum Therapieversagen beziehungsweise zur Bildung von Therapieresistenzen. Helmut Dolznig, Molekularbiologe am Institut für Medizinische Genetik und Mitglied des Comprehensive Cancer Center von MedUni Wien und AKH Wien, forscht am Anteil, den Bindegewebszellen am Tumorgeschehen und an der Bildung von Chemotherapie-Resistenzen haben. In seinem sehr interdisziplinär aufgesetzten Projekt, das durch die CCC-Forschungsförderung unterstützt wird, entwickelt er neuartige Organoid-Zellkulturmodelle, die neben Tumorepithelzellen auch Bindegewebszellen enthalten.
Damit möchte er neue präklinische Modelle zur Testung von Chemotherapien und in späterer Folge auch anderer Substanzklassen entwickeln und der Resistenzbildung auf die Spur kommen.

Menschen mit Dickdarmkrebs entwickeln häufig Metastasen in der Leber, weil die Erkrankung oft sehr spät erkannt wird. Nur ein Drittel der PatientInnen mit Lebermetastasen kann geheilt werden. Wie gut die Aussichten der Betroffenen sind, hängt stark davon ab, wie gut die Töchtergeschwüre in der Leber reseziert (also chirurgisch entfernt) werden konnten, weil sehr viele PatientInnen Resistenzen gegen die heute standardmäßig eingesetzte Chemotherapie entwickeln.

Der Tumor und seine Nachbarzellen
Wie es zu diesen Resistenzen kommt, ist ein Feld, das derzeit stark beforscht wird. Stand früher vor allem die Tumorzelle im Fokus des wissenschaftlichen Interesses, so beschäftigen sich ForscherInnen heute zunehmend mit der sogenannten Mikroumgebung von Tumoren, also mit den Zellen in ihrer Umgebung.

Helmut Dolznig möchte nun analysieren, welche Rolle das Bindegewebe und hier vor allem Fibroblasten im Tumorgeschehen haben. Dafür erstellt er in vitro, also in einem Laborgefäß, neuartige organotypische Kulturen her, die menschliche Zellen aus den operativ entfernten Krebsgeschwüren enthalten. Das sind dreidimensionale Modelle, die normalerweise aus Epithelzellen, also den Schleimhautzellen des Darms, bestehen, die durch Mutationen krebsartig verändert sind. Dolznig und seinem Team ist es nun gelungen, auch Bindegewebszellen in dieses Tumormodell zu integrieren. Auf diese Weise können die ForscherInnen aus Zellen individueller PatientInnen deren Tumor sehr real nachbauen und in der Petrischale prüfen, wie die Zellen mit einander kommunizieren und wie sie sich gegenseitig beeinflussen.
Dolznig: „Damit erzeugen wir ein komplett humanes Modell, das die Realität des Tumors in einer Person sehr gut abbildet. Wir können so testen, wie dieser Tumor zum Beispiel auf bestimmte Therapien reagiert und auch mehrere zugelassene Substanzen gleichzeitig testen, was in PatientInnen nicht möglich und zumutbar wäre. Und man kann experimentelle Krebsmedikamente testen, die sehr früh in der Entwicklung stehen oder klinisch noch nicht zugelassen wurden“

Mutidisziplinäre Forschung.
Dolznig: „Das Forschungsprojekt ist sehr stark interdisziplinär ausgerichtet. Neben den ChirurgInnen, die das Tumorgewebe gewinnen, sind OnkologInnen, PathologInnen, SpezialistInnen für Zellkulturen und für Signalwege involviert. Ein Unterfangen wie die Schaffung eines derart komplexen Zellkulturmodells und die geplanten hochspezialisierten Untersuchungen können nur an einem multidisziplinär aufgestellten Zentrum durchgeführt werden.“
Die Beteiligung von ExpertInnen für Signalwege ist wichtig, weil in einem zweiten Teil des Projekts untersucht wird, ob Stammzellen einen Anteil an der Entwicklung von bestimmten Therapieresistenzen haben und welche Rolle hier die Interaktion mit dem Protein STAT5 und dem zugehörigen STAT5-Signalweg spielt.